Bioaktive multifunktionale Komposit-Nanopartikel für die Immuntherapie von Krebserkrankungen

Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Polymere, sog. TNF-mimetische Nanocytes, sind nanopartikuläre Strukturen aus einem polymeren Kern, an den TNF-Moleküle chemisch konjugiert sind. TNF-Nanocytes sind sehr potente Induktoren vielfältiger TNF-vermittelter Wirkungen, insbesondere einer antitumoraler Wirkung und Immunstimulation. Nachteile sind jedoch die mangelnde Selektivität für Zielgewebe und damit verbunden systemische Toxizität, die eine mögliche Nutzung von TNF-Nanocytes als Therapeutikum einschränkt oder verhindert. In dem geplanten Vorhaben wollen wir diese Nachteile durch Verpackung der Nanocytes in eine multifunktionale Hülle beseitigen. Diese Hülle wird aus einer bioverträglichen Lipidhülle (Lipiddoppelschicht) bestehen, in die Polyethylenglykol­ketten (PEG) zum Schutz (»Stealth-Effekt«) und zur Stabilisierung integriert sind. Hierdurch wird der Organismus vor einer systemischen Wirkung der TNF-Nanocytes geschützt. Durch Kopplung von rekombinanten Antikörperfragmenten (scFv) als Liganden an die distalen Enden weniger PEG-Ketten erhalten die Partikel eine Zielzellspezifität, die zu einer Anreicherung auf Zielzellen bzw. Zielorganen führt. Eine ortsspezifische Freisetzung der TNF-Nanocytes erfolgt dann durch Destabilisierung der Lipidhülle. Dies soll durch eine gezielte proteolytische De-PEGylierung erfolgen. Hierfür werden in die Ketten auf synthetische Weise Proteinase-Spaltstellen integriert, die selektiv von zielzellspezifischen Proteinasen (z.B. Matrix-Metalloproteinase 2) gespalten werden. Ziel dieser Arbeiten ist die Entwicklung einer sicheren und biologisch aktivierbaren nanopartikulären Formulierung eines hochpotenten Tumornekrosefaktor (TNF)-Polymer-Konjugats für die Tumortherapie.